增加lncRNA SNHG12水平有望治療動(dòng)脈粥樣硬化

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國哈佛醫(yī)學(xué)院、布萊根婦女醫(yī)院、達(dá)納法伯癌癥研究所、中國中南大學(xué)、加拿大多倫多大學(xué)、意大利烏爾比諾大學(xué)和瑞士洛桑聯(lián)邦高等理工學(xué)院的研究人員通過研究基因組中的“垃圾DNA”取得了一項(xiàng)潛在激動(dòng)人心的新發(fā)現(xiàn)。人類基因組中大約75%的區(qū)域不會(huì)編碼蛋白，之前一度被視為垃圾DNA。但是，它們遠(yuǎn)不是垃圾，相反，它們可能提供著有關(guān)疾病狀態(tài)的誘人線索。他們深入地研究這些區(qū)域，以尋找有關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化的線索，其中動(dòng)脈粥樣硬化是一種讓動(dòng)脈變得越來越硬化和狹窄而阻礙血液流動(dòng)并導(dǎo)致心臟病的疾病。他們發(fā)現(xiàn)一種長鏈非編碼RNA（lncRNA）可能為開發(fā)針對動(dòng)脈粥樣硬化的新療法指明了方向，并闡明了這種疾病發(fā)生的可能性為何隨著年齡的增加而增加。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2020年2月19日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Long noncoding RNA SNHG12 integrates a DNA-PK–mediated DNA damage response and vascular senescence”。論文通訊作者為哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)副教授Mark Feinberg博士。

Feinberg說，“我們鑒定出一種控制血管壁衰老的新因子，令人驚訝的是，它不是傳統(tǒng)的基因或蛋白。它是非編碼基因組的一部分。這是意想不到的。我們對膽固醇和炎癥在心臟病中的重要性了解很多，但這是一條新的額外途徑。我們需要仔細(xì)考慮它如何可能影響開發(fā)針對心血管疾病的治療方法。”

Feinberg及其同事們使用了一種動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型，其中這些小鼠在12周大時(shí)開始出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化病變。他們從血管壁最內(nèi)層分離出RNA，并觀察整個(gè)基因組所編碼的所有RNA，以便尋找在疾病進(jìn)展或消退過程中哪些RNA的活性發(fā)生了變化。其中活性動(dòng)態(tài)變化最為明顯的RNA之一是SNHG12：它是一種lncRNA，不編碼蛋白，但可在人類、豬和小鼠等多種物種中發(fā)現(xiàn)。

為了更好地了解SNHG12的作用，這些研究人員進(jìn)行了一些實(shí)驗(yàn)，在實(shí)驗(yàn)中他們要么降低它的活性要么提高它的活性。他們發(fā)現(xiàn)，較少的SNHG12會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的顯著增加，而更多的SNHG12則會(huì)顯著降低疾病進(jìn)展。為了了解SNHG12所發(fā)揮的作用，他們尋找它有哪些作用靶標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中的一種作用靶標(biāo)是與DNA損傷修復(fù)和衰老有關(guān)的分子，即DNA依賴性蛋白激酶（DNA-PK）。如果沒有這些作用靶標(biāo)的共同努力，血管壁就會(huì)發(fā)生滲漏并允許壞膽固醇（bad cholesterol）通過。他們可以通過添加一種促進(jìn)DNA損傷修復(fù)的小分子（即煙酰胺核糖）來逆轉(zhuǎn)這種現(xiàn)象，這提示著一種潛在的治療途徑。

Feinberg說，“真正令人興奮的是，RNA療法是一個(gè)不斷發(fā)展的領(lǐng)域：我們能夠遞送可調(diào)節(jié)RNA的RNA分子或小分子。我們的研究工作有助于為追求此類針對動(dòng)脈粥樣硬化的療法奠定了基礎(chǔ)。”