在抵抗HIV等病毒感染中，堿基拼寫次序發(fā)揮著重要的作用

數(shù)百萬(wàn)年來(lái)，人類和病毒一直都在不停地斗爭(zhēng)：當(dāng)我們的細(xì)胞進(jìn)化出保護(hù)我們免受病毒攻擊的方法時(shí)，這些病原體轉(zhuǎn)而獲得新的特性來(lái)避開這些防御。

如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)洛克菲勒大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)我們的基因和很多病毒的基因存在的一種關(guān)鍵的相似性---一種拼寫遺傳密碼的方式---可能讓病毒逃避我們的細(xì)胞防御。領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的洛克菲勒大學(xué)教授Paul Bieniasz說(shuō)，這項(xiàng)研究在開始時(shí)是為了理解病毒基因組如何影響HIV（導(dǎo)致獲得性免疫缺乏綜合征的病毒，俗稱艾滋病病毒）的感染能力。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年10月5日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“CG dinucleotide suppression enables antiviral defence targeting non-self RNA”。

英語(yǔ)中有一些單詞的拼寫能夠發(fā)生變化而不改變它們的含義：比如colour和color，或者traveler和traveller。我們的基因組也是如此：組成我們的基因的分子代碼有很多不同的拼寫方式，但是這些不同的拼寫并不改變這些基因產(chǎn)生的蛋白。但是Bieniasz和他的同事們發(fā)現(xiàn)對(duì)HIV和其他病毒而言，遺傳密碼中的某些拼寫或者說(shuō)某些特定的變體對(duì)病毒復(fù)制和感染至關(guān)重要。

兩個(gè)相鄰的堿基在進(jìn)化中丟失了

所有的基因組都是一串堿基，這些堿基用字母A、T、C和G來(lái)表示。將這些字母以一種特定的次序進(jìn)行排列，它們就拼出一個(gè)基因，該基因產(chǎn)生一種特定的蛋白。為了鑒定出HIV基因組中的能夠讓感染發(fā)生的部分，這些研究人員構(gòu)建出這種病毒的突變版本。他們僅是引入基因的替代性拼寫，從而確保它們表達(dá)的蛋白保持不變。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)一些病毒突變體不能夠生長(zhǎng)和復(fù)制。Bieniasz解釋道，“直觀地說(shuō)，這是意料之外的，這是因?yàn)椴《井a(chǎn)生的所有蛋白都是完全一樣的。”

然而，這些有缺陷的病毒具有一個(gè)共同點(diǎn)，即它們都含有多個(gè)特定的二核苷酸序列：CG。

這個(gè)二核苷酸序列似乎不太可能出現(xiàn)如此之多。遺傳密碼中僅存在4個(gè)字母（A、T、C和G），因此發(fā)現(xiàn)任何一個(gè)二核苷酸序列的概率是1/16。然而，由于奇怪的進(jìn)化巧合，CG序列在人DNA中的存在是非常罕見的。當(dāng)并排放置時(shí)，可通過(guò)化學(xué)反應(yīng)對(duì)字母C進(jìn)行修改，最終導(dǎo)致它被另一個(gè)字母替換。

論文**作者M(jìn)atthew A. Takata解釋道，“由于這種進(jìn)化丟失，人基因組中的CG序列如今要比我們根據(jù)概率預(yù)計(jì)的大約要少80%。”

免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵

并不只是人類缺乏CG序列：常見的HIV和很多其他的病毒因不同的原因也缺乏它們。Bieniasz說(shuō)，“很多病毒基因組不能夠經(jīng)歷與人類等脊椎動(dòng)物基因組經(jīng)歷的這種相同的化學(xué)修飾過(guò)程。這就讓我們問(wèn)道：HIV和其他的病毒如何和為何失去它們的CG序列？”

這些研究人員猜測(cè)可能存在一種細(xì)胞監(jiān)視系統(tǒng)來(lái)識(shí)別和破壞CG序列，從而阻止病毒感染。他們利用新的基因編輯技術(shù)尋找可能發(fā)揮著如此防御作用的蛋白。他們發(fā)現(xiàn)在人細(xì)胞中，一種被稱作ZAP（Zinc-finger Antiviral Protein, 鋅指抗病毒蛋白）的抗病毒蛋白能夠識(shí)別具有許多CG序列的DNA分子。ZAP結(jié)合到這些CG序列上，將它們識(shí)別為外來(lái)入侵者。這些病毒基因組隨后就被摧毀。

這一結(jié)果針對(duì)隨著時(shí)間的推移，是什么導(dǎo)致HIV和其他的病毒丟失它們的CG序列，提供了新的見解。這些病毒很可能也適應(yīng)了哺乳動(dòng)物的防御機(jī)制，并經(jīng)過(guò)進(jìn)化移除它們的CG序列，從而避免ZAP的監(jiān)視。

盡管諸如HIV之類的很多動(dòng)物病毒都含有很少的CG序列，因而不會(huì)被ZAP摧毀，但是這些研究人員猜測(cè)這種蛋白仍然起著保護(hù)我們免受其他病原體攻擊的作用。Bieniasz說(shuō)，“它的活性能夠讓細(xì)胞將外源性入侵者識(shí)別為‘非我’，而且可能抵抗來(lái)自其他物種（比如咬人的昆蟲，它們的基因組仍然具有較高的CG序列數(shù)量）的病毒。”

從實(shí)際角度而言，這一發(fā)現(xiàn)可能對(duì)開發(fā)經(jīng)常用于制造疫苗的減毒病毒很有用。通過(guò)對(duì)病毒進(jìn)行基因改造讓它含有更多的CG序列，科學(xué)家們就能夠潛在地開發(fā)出一種促使人體免疫系統(tǒng)對(duì)這種病原體產(chǎn)生免疫性同時(shí)又不讓他們生病的病毒突變體。

Takata說(shuō)，“對(duì)一種病毒進(jìn)行重新編碼使得它具有更多的CG序列很可能是一種有效地可調(diào)整地很大程度上不可逆轉(zhuǎn)地減弱它的毒性的方式，從而使得疫苗開發(fā)更加快速和更加安全。”

參考資料：

Matthew A. Takata, Daniel Gon?alves-Carneiro, Trinity M. Zang et al. CG dinucleotide suppression enables antiviral defence targeting non-self RNA. Nature, 05 October 2017, 550(7674):124–127, doi:10.1038/nature24039