一個(gè)“好壞參半”的消息 阿爾茨海默癥治療新靶點(diǎn)是把“雙刃劍”

多年來，科學(xué)家們一直試圖通過靶向β- 淀粉樣蛋白斑或 tau 蛋白纏結(jié)來預(yù)防或治療阿爾茨海默癥，但至今還沒有有效的治療方法。除了為人熟知的APOE 基因外，當(dāng) TREM2 突變被確定為另一個(gè)重要的風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)，研究人員立即想到將它作為一種新的解決疾病的手段。

但是最新的結(jié)果表明，通過靶向 TREM2 功能和激活 TREM2 所在的小膠質(zhì)細(xì)胞來治療老年癡呆癥，可能是一個(gè)超出想象的棘手問題。

TREM2 基因有正負(fù)雙重作用

10 月 9 日的《美國(guó)科學(xué)院院報(bào)》PNAS 發(fā)表了來自華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究文章。該文章顯示有望治療阿爾茨海默癥的新藥靶 TREM2 是一把雙刃劍。TREM2 正面的作用在于：在疾病的早期階段，TREM2 的存在促進(jìn)免疫系統(tǒng)的作用，能防止大腦受阿爾茨海默癥關(guān)鍵蛋白——β- 淀粉樣蛋白的侵害；但是 TREM2 也有負(fù)面作用，即：在疾病晚期，當(dāng)大腦出現(xiàn)另一個(gè)阿爾茨海默癥的蛋白質(zhì) tau 蛋白的毒性纏結(jié)時(shí)，TREM2 的存在讓大腦受到的損傷更大。

雖然需要謹(jǐn)慎對(duì)待，靶向 TREM2 蛋白仍可以作為預(yù)防或治療嚴(yán)重神經(jīng)退行性疾病的一種手段，研究人員建議醫(yī)生可以在疾病早期激活 TREM2，到了后期抑制它。

小鼠實(shí)驗(yàn)破解了這個(gè)謎團(tuán)

在記憶喪失和混亂的特征性癥狀出現(xiàn)之前，老年癡呆癥患者大腦中的淀粉樣β斑塊就開始形成。這個(gè)時(shí)候許多老年人仍然保持著精神上的敏銳。淀粉樣β斑塊的存在增加了形成 tau 蛋白纏結(jié)的危險(xiǎn)，而 tau 纏結(jié)是真正的破壞引擎。tau 蛋白纏結(jié)發(fā)現(xiàn)的地方大腦開始死亡。

在大腦中，TREM2 蛋白僅在免疫細(xì)胞如小膠質(zhì)細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)。當(dāng)缺少 TREM2 時(shí)，免疫細(xì)胞無法限制β- 淀粉樣斑塊的傳播。由于 tau 蛋白在阿爾茨海默氏癥進(jìn)程中有舉足輕重的作用，研究人員決定調(diào)查 TREM2 對(duì) tau 蛋白的影響。

研究人員運(yùn)用攜帶人類 tau 蛋白突變、會(huì)形成有毒纏結(jié)的轉(zhuǎn)基因小鼠來做研究。他們破壞了其中一些小鼠的 TREM2。這樣所有的小鼠都有 tau 蛋白纏結(jié)，但是只有一部分小鼠在小膠質(zhì)細(xì)胞中有 TREM2 基因。在 9 個(gè)月的小鼠中，存在 tau 蛋白纏結(jié)和有 TREM2 基因的小鼠大腦已經(jīng)明顯縮小，特別是在有關(guān)記憶的重要領(lǐng)域。沒有 TREM2 的小鼠損傷顯著減少。

令他們驚訝的是，研究人員發(fā)現(xiàn)兩組小鼠 tau 蛋白纏結(jié)量上沒有顯著差異。關(guān)鍵的區(qū)別似乎在于它們的免疫細(xì)胞對(duì) tau 蛋白纏結(jié)的反應(yīng)。有 TREM2 基因的小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞是活躍的，釋放幫助對(duì)抗疾病的化合物，但在這種情況下，附近的神經(jīng)元會(huì)受傷和死亡。沒有 TREM2 的小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞活動(dòng)沒那么活躍，神經(jīng)元相對(duì)能幸存一些下來。

如何理解和運(yùn)用雙刃劍

由此可見，同樣的免疫細(xì)胞即可以參與保護(hù)大腦神經(jīng)元，也會(huì)促進(jìn)阿爾茨海默氏癥的神經(jīng)損傷。

研究人員認(rèn)為小膠質(zhì)細(xì)胞的激活可能在不同的環(huán)境中起著非常不同的作用。阿爾茨海默氏癥自淀粉樣蛋白開始，活躍的免疫細(xì)胞能對(duì)抗淀粉樣蛋白的侵害。這也就是為什么 TREM2 突變失效后功能越少，免疫細(xì)胞越弱，阿爾茲海默癥的風(fēng)險(xiǎn)越高。但是，一旦疾病進(jìn)展，tau 蛋白聚集后，激活小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元就成為有害的了。

通訊作者 David Holtzman 教授指出：“當(dāng)患者的大腦剛開始聚集淀粉樣蛋白時(shí)，你可能需要早期激活小膠質(zhì)細(xì)胞。如果他們已經(jīng)出現(xiàn)典型癥狀，那么就已經(jīng)在疾病發(fā)展的過程中了，所以你可能要抑制小膠質(zhì)細(xì)胞。然而，在開始討論如何將這些想法用在人體之前，我們需要在動(dòng)物模型中進(jìn)行徹底的測(cè)試?！?