來自康復(fù)的SRAS患者的人類單克隆抗體可交叉中和SARS樣冠狀病毒

2019年12月，一種新型病原體在中國湖北省武漢市肆虐，導(dǎo)致非典型肺炎（一種稱為COVID-19的疾病）爆發(fā)。這種傳染性病原體屬于β-冠狀病毒譜系，被命名為SARS-CoV-2，并被證明與SARS-CoV和幾種蝙蝠SARS樣冠狀病毒密切相關(guān)。目前還沒有獲批的疫苗或藥物可用于預(yù)防或治療COVID-19。

冠狀病毒進入宿主細(xì)胞是由病毒刺突蛋白（S蛋白）介導(dǎo)的，它在病毒表面上形成三聚體刺突。三聚體S蛋白組裝體中的每個單體都是由S1和S2亞基組成的異源二聚體。S1亞基由4個結(jié)構(gòu)域組成：N端結(jié)構(gòu)域（NTD）、C端結(jié)構(gòu)域（CTD）以及亞結(jié)構(gòu)域I和II。SARS-CoV和SARS-CoV-2的CTD都具有受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（RBD）的功能，用于結(jié)合相同的進入受體---人血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（hACE2）。S2亞基包含融合肽、七肽重復(fù)區(qū)1和2以及一個跨膜結(jié)構(gòu)域，它們都是病毒和宿主細(xì)胞膜融合所需要的。

人類冠狀病毒（HCoV）的S蛋白是中和抗體（nAb）的主要靶點。SARS-CoV和SARS-CoV-2的S蛋白有76%的氨基酸一致性，這就提出了這些抗原具有保守性的免疫原表面的可能性。對恢復(fù)期血清和有限數(shù)量的單克隆抗體（mAb）的研究表明存在有限的交叉中和活性或沒有交叉中和活性，這證實了保守的抗原位點很少被nAb靶向。然而，天然的SARS-CoV和SARS-CoV-2感染誘導(dǎo)的交叉反應(yīng)性抗體的頻率、特異性和功能活性仍然沒有得到明確的確定。

人們迫切需要針對已知和未出現(xiàn)的人類冠狀病毒（HCoV）的廣泛保護性疫苗。為了更深入地了解交叉中和抗體反應(yīng)，在一項新的研究中，美國研究人員分析了一名康復(fù)的SRAS供者的記憶B細(xì)胞庫，發(fā)現(xiàn)了200種靶向S蛋白表面上多個保守性位點的SARS-CoV-2結(jié)合抗體。相關(guān)研究結(jié)果于2020年6月15日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Broad neutralization of SARS-related viruses by human monoclonal antibodies”。

這些非中和抗體中的很大一部分顯示出高水平的體細(xì)胞高頻突變，并且與人體中傳播的HCoV發(fā)生交叉反應(yīng)，這讓人回憶起先前HCoV感染引起記憶B細(xì)胞的事先存在。幾種抗體通過阻斷受體附著和誘導(dǎo)S1亞基脫落，有效地交叉中和SARS-CoV、SARS-CoV-2和蝙蝠SARS樣冠狀病毒W(wǎng)IV1。這些抗體為治療性干預(yù)提供了很有前途的候選藥物，并為合理設(shè)計泛sarbecovirus病毒疫苗提供了靶點。

這些強效的交叉中和抗體結(jié)合的保守表位與hACE2結(jié)合位點存在重疊，這揭示了這種抗原表面是合理設(shè)計泛sarbecovirus病毒疫苗的一個有希望的目靶點。比如，這類抗體所確定的RBD表位可以呈現(xiàn)在構(gòu)象穩(wěn)定的蛋白支架上，從而將抗體反應(yīng)集中在這個位點上。此外，這些人類抗體，不論是單獨使用還是組合使用，都代表有希望的候選藥物，可用于預(yù)防或治療SARS、COVID-19，以及新出現(xiàn)的SARS類冠狀病毒在未來引起的潛在疾病。