讓胰腺癌缺乏半胱氨酸可殺死癌細(xì)胞

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)哥倫比亞大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員以胰腺癌小鼠為研究對(duì)象，指出一種正在開(kāi)發(fā)的用于治療罕見(jiàn)腎臟結(jié)石病的化合物可能具有抵抗胰腺癌的潛力。這種化合物讓腫瘤缺乏半胱氨酸，而半胱氨酸對(duì)胰腺癌細(xì)胞的存活至關(guān)重要。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2020年4月3日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Cysteine depletion induces pancreatic tumor ferroptosis in mice”。

論文通訊作者、哥倫比亞大學(xué)瓦格羅斯內(nèi)外科學(xué)院醫(yī)學(xué)副教授Kenneth P. Olive博士說(shuō)，“我們對(duì)這些結(jié)果備受鼓舞。胰腺癌是一種極其致命性的疾病，診斷后的平均生存期僅為六個(gè)月。我們迫切需要新的治療方法。”

大多數(shù)胰腺腫瘤會(huì)增加可殺死許多正常細(xì)胞的氧化劑的產(chǎn)量。然而，在這些毒性條件下，胰腺腫瘤通過(guò)將大量的半胱氨酸輸入它們的細(xì)胞中而得以茁壯成長(zhǎng)。包括胰腺腫瘤細(xì)胞在內(nèi)的所有細(xì)胞都使用半胱氨酸來(lái)制造讓氧化劑失去毒性的分子。

Olive說(shuō)，“由于胰腺腫瘤的生存似乎依賴(lài)于半胱氨酸的輸入，因此我們推測(cè)通過(guò)選擇性地靶向這種氨基酸可能會(huì)減慢腫瘤生長(zhǎng)。”

這種讓胰腺癌細(xì)胞缺乏半胱氨酸的策略起作用了。在與人類(lèi)胰腺腫瘤非常相似的胰腺癌小鼠中敲除控制半胱氨酸輸入的基因以切斷對(duì)這種癌癥的半胱氨酸供應(yīng)后，這些腫瘤停止生長(zhǎng)，小鼠的中位生存時(shí)間翻了一番。

當(dāng)用半胱氨酸酶（cysteinase）---一種分解血液中半胱氨酸的實(shí)驗(yàn)性藥物---對(duì)這些小鼠進(jìn)行治療時(shí)，這些研究人員獲得了類(lèi)似的結(jié)果。（半胱氨酸酶目前正由美國(guó)德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的科學(xué)家們開(kāi)發(fā)，用于治療半胱氨酸尿癥，這是一種罕見(jiàn)的遺傳疾病，在這種疾病中，高水平的半胱氨酸聚集在尿液中，從而導(dǎo)致腎臟和尿道結(jié)石。）

這些研究人員發(fā)現(xiàn)，人胰腺癌細(xì)胞似乎也依賴(lài)半胱氨酸。當(dāng)在組織培養(yǎng)物中將半胱氨酸酶添加到人胰腺癌細(xì)胞中時(shí)，這些癌細(xì)胞都死亡了。

鐵死亡（ferroptosis）在胰腺癌中的作用

這些研究人員還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)缺乏半胱氨酸時(shí)，胰腺癌細(xì)胞就會(huì)被一種稱(chēng)為鐵死亡的過(guò)程殺死。 鐵死亡是程序性細(xì)胞死亡的一種形式，它是由細(xì)胞膜遭受氧化破壞導(dǎo)致的。哥倫比亞大學(xué)研究員、生物科學(xué)教授Brent Stockwell是這篇論文的共同作者之一，他近期發(fā)現(xiàn)鐵死亡 也可能用于治療其他類(lèi)型的癌癥。

Olive的研究團(tuán)隊(duì)還與美國(guó)密歇根大學(xué)的Costas Lyssiotis博士領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)以及美國(guó)沙克研究所的Geoffrey Wahl博士領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)合作，探討了胰腺癌中鐵死亡的詳細(xì)細(xì)胞機(jī)制和分子機(jī)制，以期這種理解可能導(dǎo)致新的治療方法。

Olive團(tuán)隊(duì)如今正計(jì)劃測(cè)試將半胱氨酸酶與其他療法（包括免疫療法）相結(jié)合是否可以放大它的治療效果。

Olive說(shuō)，“盡管尚不清楚患者中的胰腺癌是否也易受半胱氨酸消耗引起的鐵死亡的影響，但是臨床開(kāi)發(fā)用于治療代謝疾病胱氨酸尿癥的半胱氨酸酶可能會(huì)很快讓我們測(cè)試這種想法。”

這項(xiàng)新研究最令人興奮的方面之一是，半胱氨酸耗竭似乎并未損害健康的正常細(xì)胞。Olive說(shuō)，“你可能會(huì)想象你體內(nèi)的所有細(xì)胞都同樣需要每個(gè)氨基酸，但是從先前的研究中我們知道，大多數(shù)正常細(xì)胞僅需要非常低的半胱氨酸水平。靶向正常細(xì)胞和癌細(xì)胞之間這種差異 的整個(gè)目標(biāo)是開(kāi)發(fā)一種對(duì)癌癥有毒性且對(duì)身體其余部位溫和的治療方法。”