揭示蛋白BORIS是耐藥性癌癥產(chǎn)生的罪魁禍?zhǔn)?/h1>

2019-10-09 09:17來(lái)源：生物谷

在一項(xiàng)新的研究中，美國(guó)研究人員發(fā)現(xiàn)一種稱(chēng)為BORIS的蛋白是某些兒童癌癥的罪魁禍?zhǔn)住＿@種蛋白能夠破解神經(jīng)母細(xì)胞瘤基因組，導(dǎo)致在某些類(lèi)型的治療后處于休眠狀態(tài)的癌細(xì)胞蘇醒過(guò)來(lái)，從而引起癌癥復(fù)發(fā)。他們還發(fā)現(xiàn)這種蛋白與其他幾種癌癥中的耐藥性相關(guān)。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“BORIS promotes chromatin regulatory interactions in treatment-resistant cancer cells”。論文通信作者為達(dá)納-法伯癌癥研究所/波士頓兒童醫(yī)院的Rani George博士。

   

產(chǎn)生耐藥性

當(dāng)細(xì)胞需要開(kāi)啟特定基因時(shí)，包裹我們DNA的長(zhǎng)長(zhǎng)的染色質(zhì)纖維會(huì)形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。這些染色質(zhì)環(huán)狀結(jié)構(gòu)讓基因啟動(dòng)子和基因增強(qiáng)子靠得很近，從而使得一個(gè)基因或一組基因得以開(kāi)啟和表達(dá)。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中，BORIS形成并錨定了新的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，同時(shí)開(kāi)啟了許多基因，但不是以一種好的方式。

George說(shuō)，“它調(diào)節(jié)著耐藥性神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞存活的基因的表達(dá)。”

兒童癌癥可能特別容易受到BORIS作用的影響。與成人癌癥不同的是，它們很少是由DNA突變引起的。相反，它們通常是由于表觀遺傳影響而產(chǎn)生的，包括改變?nèi)旧|(zhì)環(huán)狀結(jié)構(gòu)并對(duì)重要基因的表達(dá)進(jìn)行修飾的因素。表觀遺傳因素也有助于耐藥性的產(chǎn)生。

探究神經(jīng)母細(xì)胞瘤耐藥性

George和他的同事們開(kāi)始用抑制基因ALK發(fā)生的一種已知的可靶向突變的藥物處理人類(lèi)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞，直到這些癌細(xì)胞對(duì)ALK抑制劑產(chǎn)生耐藥性為止。這些耐藥性癌細(xì)胞具有增加的癌基因MYCN拷貝。作為一種癌基因，MYCN有助于驅(qū)動(dòng)神經(jīng)母細(xì)胞瘤、預(yù)示預(yù)后不良，但是它是不能直接靶向的。

為了更好地理解這種耐藥性的產(chǎn)生，這些研究人員隨后對(duì)藥物敏感的、部分耐藥性和完全耐藥性的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測(cè)序，以查看每種細(xì)胞狀態(tài)下哪些基因開(kāi)啟和關(guān)閉。

他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)用ALK抑制劑處理這些癌細(xì)胞時(shí)，有一些癌細(xì)胞退化到一種更為原始的狀態(tài)，表達(dá)了許多自我更新因子。在這種狀態(tài)下保持休眠一段時(shí)間后，它們開(kāi)始蘇醒和增殖。這正是BORIS出現(xiàn)的時(shí)候。

發(fā)現(xiàn)BORIS

RNA測(cè)序表明從休眠狀態(tài)蘇醒并又開(kāi)始增殖的癌細(xì)胞正在產(chǎn)生大量的BORIS。這些癌細(xì)胞仍然攜帶ALK突變，并具有增加的MYCN癌基因拷貝。但是，這種癌癥不再需要這些來(lái)生長(zhǎng)。

George說(shuō)：“這些癌細(xì)胞已經(jīng)進(jìn)化出完全不同的表型。它們與原始的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞完全不同。突變的ALK基因在蛋白水平上不表達(dá)，而且即使這些癌細(xì)胞中有50到100個(gè)MYCN癌基因拷貝，但是它們也不表達(dá)。”

相反，在BORIS的驅(qū)動(dòng)下，這些癌細(xì)胞表達(dá)了許多通常在早期神經(jīng)組織中觀察到的因子。

George說(shuō)，“我們發(fā)現(xiàn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤中BORIS的過(guò)度表達(dá)與患者預(yù)后不良有關(guān)。”

這些研究人員繼續(xù)研究其他癌癥中的基因表達(dá)。在尤文肉瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和卵巢癌中，復(fù)發(fā)性的耐藥癌癥中的BORIS表達(dá)高于低風(fēng)險(xiǎn)的癌癥。

George和她的同事們?nèi)缃耖_(kāi)始尋找靶向BORIS的方法。這項(xiàng)研究提供了線(xiàn)索：鑒于一種稱(chēng)為BRD4的蛋白與BORIS一起促進(jìn)基因表達(dá)，抑制BRD4蛋白可以抑制表達(dá)BORIS的神經(jīng)母細(xì)胞瘤生長(zhǎng)，而且這種抑制程度要大于不表達(dá)BORIS的神經(jīng)母細(xì)胞瘤。

好比偵探案件

乍看之下，BORIS似乎并不是一種可能的癌癥靶標(biāo)。在正常情形下，它僅在胚胎發(fā)育過(guò)程中表達(dá)，隨后僅在睪丸和卵巢細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。但是，在越來(lái)越多的研究中，它突然出現(xiàn)了，從而引發(fā)了有關(guān)它發(fā)揮什么作用的問(wèn)題。

George說(shuō)：“我們發(fā)現(xiàn)了BORIS的一種以前未知的作用。”她是偵探小說(shuō)的狂熱讀者，她將自己團(tuán)隊(duì)的研究比作法醫(yī)調(diào)查。她說(shuō)：“你從未懷疑的人可能就是罪魁禍?zhǔn)住Ｄ敲矗愕呢?zé)任就是向由你的同行組成的科學(xué)‘陪審團(tuán)’證實(shí)你的觀點(diǎn)。”

盡管染色質(zhì)環(huán)狀結(jié)構(gòu)的形成是出乎意料之外的，但是這項(xiàng)研究提供了新的線(xiàn)索，這些線(xiàn)索可能會(huì)在未來(lái)帶來(lái)豐厚的回報(bào)。