發(fā)現(xiàn)人體對甲肝病毒感染作出致命性反應(yīng)的遺傳原因

在一項新的研究中，來自美國洛克菲勒大學(xué)和法國巴黎第五大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員鑒定出一種基因突變導(dǎo)致一名11歲女孩遭受甲型肝炎病毒（HAV，也稱為甲肝病毒）感染后出現(xiàn)致命性的反應(yīng)。這項研究揭示出IL18BP基因上的突變導(dǎo)致人體的免疫系統(tǒng)攻擊和殺死健康的肝細(xì)胞，這表明靶向這個途徑可能能夠防止因病毒感染而導(dǎo)致肝功能快速衰竭的患者死亡。相關(guān)研究結(jié)果于2019年6月18日在線發(fā)表在Journal of Experimental Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Inherited IL-18BP deficiency in human fulminant viral hepatitis”。

HAV感染肝臟并且通常導(dǎo)致相對輕微的疾病，而且所產(chǎn)生的疾病在幾周或幾個月內(nèi)就會痊愈。但是，每200名HAV感染者中就有1人患有更嚴(yán)重的反應(yīng)，即暴發(fā)性病毒性肝炎（fulminant viral hepatitis, FVH），其特征是肝組織快速喪失和災(zāi)難性的肝功能衰竭，從而導(dǎo)致?lián)p害大腦的有毒物質(zhì)釋放。除非患者接受肝移植，否則這種疾病通常是致命性的。

其他的肝炎病毒也可引起FVH，但一些患者對這種感染產(chǎn)生如此嚴(yán)重反應(yīng)的原因仍然是不清楚的。它通常發(fā)生在健康且沒有肝病或免疫缺陷病史的兒童和年輕人中。

在這項新的研究中，在洛克菲勒大學(xué)的Jean-Laurent Casanova教授的領(lǐng)導(dǎo)下，這些研究人員確定了一名法國11歲的女孩在感染HAV后死于FVH。他們對這名女孩的DNA進(jìn)行了測序，并發(fā)現(xiàn)她在IL18BP基因的兩個拷貝中攜帶相同的突變，其中這個基因編碼一種稱為白細(xì)胞介素-18結(jié)合蛋白（interleukin-18 binding protein, IL-18BP）的蛋白。

IL-18BP能夠結(jié)合并中和白細(xì)胞介素-18（IL-18）。IL-18是一種強(qiáng)大的“細(xì)胞因子”，當(dāng)遭受感染時，身體就會產(chǎn)生IL-18，以便激活某些類型的免疫細(xì)胞和促進(jìn)炎癥。Casanova及其同事們確定在這名女性患者的IL18BP基因中鑒定出的這種突變阻止了IL-18BP蛋白中和IL-18。

為了了解這可能如何影響身體對HAV感染作出的反應(yīng)，這些研究人員將人肝細(xì)胞與自然殺傷（NK）細(xì)胞一起培養(yǎng)，其中NK細(xì)胞是一種靶向病毒感染細(xì)胞（即受到病毒感染的細(xì)胞）的免疫細(xì)胞。Casanova及其同事們發(fā)現(xiàn)，在不存在IL-18BP的情況下，無論肝細(xì)胞是否遭受HAV感染，IL-18都會增強(qiáng)NK細(xì)胞靶向和殺死肝細(xì)胞的能力。IL-18BP的導(dǎo)入阻斷了這種由IL-18誘導(dǎo)的毒性，這表明IL-18BP通常可以防止對HAV感染作出的過度反應(yīng)，但攜帶這種基因突變的患者易患上FVH。

Casanova說道，“我們的發(fā)現(xiàn)為FVH可能由單個基因中的先天性突變引起提供了原理論證。人IL-18BP注射已被批準(zhǔn)用于臨床上治療與肝臟疾病無關(guān)的適應(yīng)癥，而且已被提出作為預(yù)防對乙酰氨基酚（acetaminophen）誘導(dǎo)的肝損傷的治療方法。用IL-18BP中和IL-18可能對患上由HAV和可能還有其他病毒引起的FVH的患者有益。”