通過(guò)靶向氨基酸來(lái)饑餓白血病細(xì)胞

癌細(xì)胞以比健康細(xì)胞更高的速度消耗糖，但它們也渴望氨基酸，蛋白質(zhì)和其他生物分子的組成部分。埃默里大學(xué)Winship癌癥研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種利用這種饑餓來(lái)選擇性阻斷白血病生長(zhǎng)的方法。

結(jié)果于3月11日星期一在線發(fā)表在Nature Metabolism上。由Cheng-Kui Qu博士領(lǐng)導(dǎo)的科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種叫做ASCT2的轉(zhuǎn)運(yùn)酶，它將氨基酸帶入細(xì)胞，作為抗癌藥物的靶點(diǎn)。刪除編碼該酶的基因可延長(zhǎng)具有侵襲性白血病(AML /急性髓細(xì)胞白血病)的小鼠的存活期：從45天到超過(guò)300天。

“到目前為止，在氨基酸代謝途徑中尋找治療靶點(diǎn)方面進(jìn)展甚微，這些途徑可以用來(lái)殺死癌細(xì)胞，但可以保留正常細(xì)胞，”Qu說(shuō)。“這是一種非常有前景的白血病治療靶點(diǎn).ASCT2對(duì)于正常的血細(xì)胞發(fā)育是不必要的，但它是白血病發(fā)展和進(jìn)展所必需的。”

Qu是埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院，Winship癌癥研究所和Aflac癌癥和血液疾病中心，亞特蘭大兒童醫(yī)療中心的兒科學(xué)教授。該論文的**作者是博士后研究員方妮，醫(yī)學(xué)博士，博士。

近年來(lái)人們對(duì)Warburg效應(yīng)的興趣重新抬頭：癌細(xì)胞的代謝紊亂。這個(gè)想法是讓腫瘤細(xì)胞饑餓，同時(shí)讓健康細(xì)胞獨(dú)自存在。ASCT2負(fù)責(zé)將幾種氨基酸(如谷氨酰胺)吸收到細(xì)胞中。在白血病細(xì)胞中，ASCT2的缺失對(duì)細(xì)胞代謝產(chǎn)生全局影響，破壞亮氨酸流入和mTOR信號(hào)傳導(dǎo)，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

Qu說(shuō)他的團(tuán)隊(duì)很驚訝地發(fā)現(xiàn)編碼ASCT2的基因可以從小鼠中刪除，而基本上不會(huì)破壞血細(xì)胞的發(fā)育。然而，在化療藥物或放射線的壓力之后，小鼠確實(shí)需要更長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)恢復(fù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)。“盡管我們的總體發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈建議將ASCT2作為白血病治療的治療靶點(diǎn)，但研究人員需要謹(jǐn)慎對(duì)待ASCT2抑制劑與臨床試驗(yàn)中的化療，”Qu說(shuō)。

Qu的研究小組測(cè)試了用人AML移植的小鼠中ASCT2的抑制作用，并發(fā)現(xiàn)了顯著的治療效果，但他說(shuō)他們使用的藥物效力低，不具備足夠的臨床應(yīng)用效果。其他研究人員已經(jīng)報(bào)道了ASCT2的特異性抑制劑的鑒定，也具有針對(duì)其他類型癌癥的活性。