生酮飲食或能有效增強(qiáng)靶向性癌癥療法的作用效果

近日，刊登在國(guó)際雜志Nature上的一篇研究報(bào)告中，來(lái)自威爾康乃爾醫(yī)學(xué)院（Weill Cornell Medical College）的科學(xué)家們通過(guò)對(duì)小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，生酮飲食（一種低碳水化合物且高脂肪的飲食）或能改善當(dāng)前抗癌藥物的作用效果。文章中，研究人員解釋了為何靶向作用胰島素激活酶類磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）的特殊抗癌藥物并不像我們想象中那么有效，PI3K的突變常常與多種癌癥發(fā)生直接相關(guān)。

本文研究結(jié)果或能幫助研究人員開發(fā)新型策略來(lái)增強(qiáng)療法的抗癌潛能；研究者Lewis C. Cantley博士說(shuō)道，任何靶向作用PI3K的藥物都無(wú)法有效發(fā)揮作用，除非患者通過(guò)飲食或療法維持較低的血糖水平，如果通過(guò)生酮飲食降低機(jī)體胰島素的水平，或許就能夠明顯改善這些抗癌藥物的作用效果。

癌變腫瘤中最常見的部分遺傳突變能夠影響PI3K的功能，基因突變的頻率常常能夠讓其成為開發(fā)新型癌癥藥物的潛力靶點(diǎn)，而且目前在抑制PI3K酶功能的所有療法中，有超過(guò)20種療法都已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。但到目前為止，臨床試驗(yàn)的結(jié)果并不盡如人意，有些患者在服藥后機(jī)體出現(xiàn)了高血糖癥，而這通常都是暫時(shí)的，因?yàn)橐认倌軌蛲ㄟ^(guò)產(chǎn)生更多的胰島素來(lái)補(bǔ)償這種效應(yīng)，但有些患者的血糖水平并不能恢復(fù)到正常水平，因此他們必須停止服用藥物。

研究者Benjamin D. Hopkins表示，如果我們關(guān)閉了PI3K通路，就會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，研究人員本應(yīng)該觀察到患者對(duì)這些藥物所產(chǎn)生的臨床反應(yīng)，但實(shí)際上他們并未觀察到這些反應(yīng)，文章中，研究者發(fā)現(xiàn)，利用名為Buparlisib的PI3K抑制劑來(lái)治療胰腺腫瘤小鼠，小鼠機(jī)體中胰島素水平的上升就會(huì)再度激活PI3K的表達(dá)，而重新激活PI3K就會(huì)使得藥物變得相對(duì)無(wú)效了，而且胰島素的反彈提升也會(huì)挽救患者免于腫瘤而死亡。

這一研究發(fā)現(xiàn)就使得研究人員開始利用內(nèi)分泌學(xué)家的工具箱開發(fā)某些療法來(lái)幫助控制患者機(jī)體的血糖和胰島素的水平；當(dāng)與PI3K抑制劑聯(lián)合后，研究人員就能利用二甲雙胍或SGLT2（鈉-葡萄糖2型轉(zhuǎn)運(yùn)體）抑制劑，或者生酮飲食來(lái)治療小鼠了。二甲雙胍能夠增加機(jī)體的胰島素敏感性，但其并不會(huì)對(duì)機(jī)體葡萄糖、胰島素的上升或促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的細(xì)胞信號(hào)產(chǎn)生太多的效應(yīng)，而SGLT2抑制劑能夠有效抑制腎臟中葡萄糖的再吸收，從而使其能夠通過(guò)尿液被移除，從而抑制葡萄糖和胰島素的上升來(lái)響應(yīng)PI3K療法，同時(shí)還能夠減少腫瘤生長(zhǎng)的信號(hào)。更為重要的是，在臨床中使用了四十年來(lái)控制胰島素水平的生酮飲食的確能夠有效抑制集體的葡萄糖和胰島素水平的上升，并且抑制促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的信號(hào)。

研究者表示，生酮飲食被證明是一種完美的方法，其能夠降低糖原的儲(chǔ)存，因此小鼠就不會(huì)釋放葡萄糖來(lái)響應(yīng)PI3K的抑制療法，研究結(jié)果表明，如果阻斷了葡萄糖水平的上升以及隨后胰島素的反饋回路，你就必須使得藥物能夠更加有效地控制癌癥的生長(zhǎng)。本文研究或許還能為治療癌癥提供一種創(chuàng)新性的療法，幾十年來(lái)，研究人員一直想通過(guò)嘗試改變?nèi)祟悪C(jī)體代謝的手段來(lái)讓癌細(xì)胞對(duì)化療或靶向性藥物變得更加敏感，實(shí)際上，藥物自身或許也會(huì)讓患者出現(xiàn)耐藥性（至少是在動(dòng)物模型中）。

研究者指出，單獨(dú)采用生酮飲食或許并不一定會(huì)幫助控制癌癥的生長(zhǎng)，而且在某些情況下這種方法或許還是有害的，實(shí)際上，當(dāng)科學(xué)家們研究缺失PI3K抑制劑時(shí)生酮飲食對(duì)小鼠多種癌癥所產(chǎn)生的效應(yīng)時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)，生酮飲食似乎對(duì)腫瘤的效應(yīng)較低，而且實(shí)際上還會(huì)促進(jìn)某些白血病快速進(jìn)展。下一步研究人員希望通過(guò)研究闡明是否將生酮飲食與FDA批準(zhǔn)的靜脈內(nèi)PI3K抑制劑療法結(jié)合能夠安全地治療并且改善多種癌癥患者的治療結(jié)果，比如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、白血病或淋巴瘤等。

最后研究者Cantley表示，我們必須確保在治療過(guò)程中不會(huì)產(chǎn)生意料之外的副作用/毒性作用，同時(shí)我們還會(huì)在患者的飲食中檢測(cè)藥物是否能幫助控制患者機(jī)體的血糖水平；在靶向作用PI3K酶類的藥物的任何臨床試驗(yàn)中，患者都應(yīng)該仔細(xì)控制其飲食水平。