不同類型的組織對癌癥驅(qū)動基因存在著顯著不同的敏感性

在一項新的研究中，來自美國哈佛醫(yī)學院和布萊根婦女醫(yī)院等研究機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)了數(shù)百個癌癥驅(qū)動基因，并揭示不同類型的組織對這些基因具有顯著不同的敏感性。這些發(fā)現(xiàn)有望改進科學家們對正常細胞和惡性腫瘤細胞增殖的理解。它們也有助解釋為何單個癌癥驅(qū)動基因在一些腫瘤中而不在其他腫瘤中出現(xiàn)，并且可能促進人們開發(fā)出更多的組織特異性策略來治療癌癥。相關研究結(jié)果于2018年3月22日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標題為“Profound Tissue Specificity in Proliferation Control Underlies Cancer Drivers and Aneuploidy Patterns”。

論文通信作者、布萊根婦女醫(yī)院醫(yī)學教授、哈佛醫(yī)學院格里格-孟德爾遺傳學與醫(yī)學教授Stephen Elledge說，“調(diào)節(jié)胰腺癌的基因讓胰腺細胞而不是乳腺細胞增殖，反之亦然。我們觀察到的不同細胞對不同基因作出反應的程度是史無前例的。”

隱藏的癌癥驅(qū)動基因

盡管一定量的細胞生長和分裂或者說增殖對維持健康是至關重要的，但是癌癥就像是踩著油門一樣高速運轉(zhuǎn)，從而使得癌細胞不受控制地增殖。

一些基因因發(fā)生突變而導致有害的增殖。其他的基因保持完整，但仍然促進腫瘤生長，這是因為它們被過度激活或發(fā)生重復。

科學家們很難鑒定出這些過度活躍的基因，這是因為它們不能通過基因測序加以標記。 Elledge實驗室與來自美國達納-法伯癌癥研究所和貝勒醫(yī)學院的同事們開發(fā)出另一種方法來找到它們。

這些研究人員建立由30000個經(jīng)過條形碼標記的基因組成的基因文庫，這些基因大約占人基因組的80％。他們收集了一些細胞，并將一個基因?qū)氲剿鼈冎械拿總€細胞內(nèi)。他們不是使用30000個獨立的實驗室培養(yǎng)皿而是讓這些細胞在同一個容器中生長。幾天后，細胞以不同的速率進行增殖。他們隨后利用條形碼確定哪些基因能夠促進生長。

這些研究人員利用來自三種非癌組織的細胞---乳腺細胞、胰腺細胞和被稱作成纖維細胞的結(jié)締組織細胞---開展實驗。結(jié)果證實10%的經(jīng)過測試的基因調(diào)節(jié)增殖。一些基因之前已在DNA測序研究中發(fā)現(xiàn)與癌癥相關聯(lián)，但是更多的基因并沒有。

Elledge說，大約250個之前并不與正常的或異常的細胞增殖相關的基因能夠在腫瘤中發(fā)現(xiàn)，在這些腫瘤中，大片段的DNA多次發(fā)生重復或缺失，“這提示著它們有助于促進癌癥產(chǎn)生”。

不同之處多于相同之處

更令人吃驚的是每種組織類型對相同的基因活性作出反應的獨特方式。Elledge說，“我們沒有意識到這些組織會存在著如此深刻的差異。最接近的兩種組織之間存在90％的差異。”在一種組織中促進增殖的基因經(jīng)常對另一種組織沒有影響，甚至抑制另一種組織中的增殖。Elledge說，“這讓我感到震驚。一個基因家族促進乳腺細胞生長的速度與**的癌基因的促進速度一樣快，但是在其他的細胞中并沒有任何作用。”

對癌變組織中的基因表達的分析進一步強化了這些研究人員取得的發(fā)現(xiàn)。他們發(fā)現(xiàn)僅在乳腺組織中促進增殖的基因與在某些乳腺癌中觀察到的基因活性模式相匹配。類似地，僅在胰腺組織中促進增殖的基因與那些在胰腺癌中觀察到的基因相匹配。

Elledge說，這些研究結(jié)果提示著組織類型在癌癥遺傳學中發(fā)揮的作用比以前認識到的要大，因此當開發(fā)旨在抑制細胞增殖的療法時，應當將這一點考慮在內(nèi)。