關(guān)閉細(xì)胞自噬作用或能幫助化療等療法有效殺滅癌細(xì)胞

一種名為細(xì)胞自噬（autophagy）的過程能夠幫助細(xì)胞在壓力下存活，其能夠扮演細(xì)胞中的再循環(huán)系統(tǒng)來幫助降解并再利用細(xì)胞中的廢物，從而促進(jìn)細(xì)胞健康存活；但不幸的是，癌細(xì)胞通常會攔截細(xì)胞自噬來躲避抗癌藥物對癌細(xì)胞的殺滅作用，這就使得細(xì)胞自噬成為了科學(xué)家們開發(fā)新型抗癌療法的潛在靶點(diǎn)，阻斷自噬就能夠使得癌細(xì)胞無法克服療法造成的壓力，從而誘發(fā)癌細(xì)胞死亡；實(shí)際上，目前很多臨床試驗(yàn)都正在檢測自噬抑制劑聯(lián)合化療藥物、放療或靶向性療法是否能夠有效促進(jìn)癌細(xì)胞進(jìn)入到細(xì)胞凋亡階段。

目前研究人員已經(jīng)清楚細(xì)胞自噬和細(xì)胞凋亡之間的關(guān)聯(lián)，但他們并不清楚到底是誰締造了這種關(guān)聯(lián)；換句話說，研究者知道，關(guān)閉細(xì)胞自噬能夠幫助藥物促進(jìn)癌細(xì)胞發(fā)生凋亡/死亡，但他們并不知道該過程發(fā)生的具體分子機(jī)制。近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志Developmental Cell上的研究報(bào)告中，來自科羅拉多大學(xué)癌癥研究中心的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)了一種名為FOXO3a的轉(zhuǎn)錄因子，其能將細(xì)胞自噬與細(xì)胞凋亡聯(lián)系起來。

研究者Andrew Thorburn教授說道，但問題在于，許多抗癌藥物僅能將癌細(xì)胞推向死亡的邊緣，但癌細(xì)胞會利用自噬過程進(jìn)入到一種假死狀態(tài)（并未死亡），我們并不想讓癌細(xì)胞暫停生長，而想直接殺滅癌細(xì)胞；轉(zhuǎn)錄因子FOXO3a或許就能將上述兩種結(jié)果有效區(qū)分開來，研究者Thorburn的實(shí)驗(yàn)室花費(fèi)了多年時(shí)間來研究細(xì)胞自噬的內(nèi)部作用機(jī)制，比如研究人員就發(fā)現(xiàn)，關(guān)閉自噬就能使得某些癌細(xì)胞對化療或放療敏感。

試想一下，當(dāng)你的身體越來越冷時(shí)你就會開始發(fā)抖，因此，顫抖有利用維持機(jī)體平衡，盡管空氣的溫度在不斷變化，你的身體仍然能夠維持體溫恒定；細(xì)胞自噬同樣也具有類似的平衡狀態(tài)機(jī)制，F(xiàn)OXO3a能調(diào)節(jié)自噬，反過來也會被自噬所調(diào)節(jié)，這也就意味著，當(dāng)自噬過程發(fā)生時(shí)，F(xiàn)OXO3a的水平就會下降，反之亦然；基于這種機(jī)制，細(xì)胞的自噬過程就會保持一種平衡狀態(tài)。

然而，F(xiàn)OXO3a并不僅會維持自噬的平衡狀態(tài)，其還能控制制造PUMA蛋白的基因進(jìn)行表達(dá)，PUMA能夠驅(qū)動細(xì)胞凋亡；因此，抑制細(xì)胞自噬就會增強(qiáng)FOXO3a的功能，從而就會引發(fā)兩種主要的結(jié)果，**，其會增加自噬以保證機(jī)體處于“金鳳花區(qū)”（Goldilocks range）的理想溫度范圍內(nèi)；第二，其還會增加PUMA的產(chǎn)生，從而促進(jìn)癌細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞凋亡過程。

隨后研究人員一起檢測了癌癥抑制作用及藥物Nutlin抑制自噬作用的效果，此前，該藥物被認(rèn)為能夠抑制癌細(xì)胞生長，但其并不會誘發(fā)癌細(xì)胞死亡；本文研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，藥物Nutlin和自噬抑制作用能夠增加PUMA的產(chǎn)生，但其二者是以兩種完全不同的方式來發(fā)揮作用的，自噬抑制是通過FOXO3a來完成的，而藥物Nutlin則是通過p53轉(zhuǎn)錄因子來發(fā)揮作用的。

研究者Fitzwalter表示，我們所想看到的就是是否藥物Nutlin能夠聯(lián)合自噬抑制作用來增加抑制PUMA的產(chǎn)生，從而不僅能抑制癌細(xì)胞生長，還會引發(fā)癌細(xì)胞真正的死亡；答案是肯定的，相比單獨(dú)使用一種策略而言，組合性策略能夠更加有效地殺滅癌細(xì)胞，研究者在細(xì)胞培養(yǎng)物及小鼠機(jī)體的腫瘤中都證實(shí)了這一研究結(jié)果；研究者希望能夠?qū)⒁环N減緩腫瘤生長的藥物轉(zhuǎn)化成為真正有效殺滅癌細(xì)胞的特殊制劑，本文研究中研究人員實(shí)現(xiàn)了這一目標(biāo)，而這一研究也為后期研究人員在臨床試驗(yàn)中將多種類型藥物同自噬抑制作用結(jié)合進(jìn)行研究提供了一定的理論基礎(chǔ)。