研究發(fā)現(xiàn)調(diào)控造血發(fā)育與白血病發(fā)生新機(jī)制

中國(guó)科學(xué)院上海巴斯德研究所張巖研究組、中科院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所周斌研究組、蘇州大學(xué)熊思東研究組的合作研究成果，以The chromatin remodeling subunit Baf200 promotes normal hematopoiesis and inhibits leukemogenesis為題，發(fā)表在Journal of Hematology & Oncology上。該成果揭示了染色質(zhì)重塑復(fù)合物亞基Baf200在調(diào)控正常造血和白血病發(fā)生中的重要功能。

造血系統(tǒng)發(fā)育是一個(gè)高度有序而且等級(jí)嚴(yán)格的過(guò)程，受到轉(zhuǎn)錄因子與表觀遺傳因子的精準(zhǔn)調(diào)控。ATP依賴的染色質(zhì)重塑復(fù)合物SWI/SNF是一類在進(jìn)化中非常保守的表觀遺傳調(diào)控因子。在哺乳動(dòng)物中，根據(jù)亞基的組成，SWI/SNF可以分為BAF復(fù)合物和PBAF復(fù)合物兩類。BAF200是PBAF復(fù)合物所特有的亞基，人們?cè)诙喾N癌癥中發(fā)現(xiàn)了BAF200亞基的功能失活。Baf200在小鼠心臟和血管發(fā)育中起重要的調(diào)控作用。然而，其在小鼠正常造血過(guò)程以及白血病中的作用還未被報(bào)道。

上海巴斯德所與蘇州大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生劉露露、上海巴斯德所博士研究生萬(wàn)曉玲，在研究員張巖研究員、周斌以及教授熊思東的合作指導(dǎo)下，利用Tie2-Cre，Vav-iCre以及Mx1-Cre工具鼠，在造血系統(tǒng)中對(duì)Baf200基因進(jìn)行特異性的敲除。他們發(fā)現(xiàn)Tie2-Cre介導(dǎo)的Baf200基因敲除導(dǎo)致胚胎圍產(chǎn)期死亡，并伴隨有胎肝紅系發(fā)育的缺陷。與野生型小鼠相比，Tie2-Cre+， Baf200f/f基因型小鼠胎肝中造血干細(xì)胞的數(shù)目減少。在競(jìng)爭(zhēng)性移植實(shí)驗(yàn)中，Tie2-Cre+， Baf200f/f基因型小鼠胎肝中造血干細(xì)胞的造血重建能力嚴(yán)重受損。Vav-iCre+， Baf200f/f基因型小鼠可以活到成年，但表現(xiàn)為骨髓中造血干細(xì)胞和前體細(xì)胞的減少以及髓外造血的增加。同樣地，在競(jìng)爭(zhēng)性移植實(shí)驗(yàn)中，Vav-iCre+， Baf200f/f基因型小鼠胎肝與骨髓中造血干細(xì)胞的造血重建能力嚴(yán)重受損。通過(guò)RNA-Seq實(shí)驗(yàn)，揭示了Baf200調(diào)控了部分造血干細(xì)胞以及紅系發(fā)育相關(guān)基因的表達(dá)。在MLL-AF9誘導(dǎo)的急性髓系白血病模型中，Baf200的缺失加速了白血病的發(fā)展進(jìn)程，顯示了Baf200在維持正常造血的同時(shí)，能夠抑制白血病的發(fā)生。該研究**揭示了Baf200在小鼠正常造血和急性髓系白血病中的重要功能，為白血病的治療提供了理論基礎(chǔ)和新的藥物靶點(diǎn)。