肥胖會給造血干細(xì)胞造成**不可逆轉(zhuǎn)的損傷

近期的《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》上，辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)中心 Damien Reynaud 博士團(tuán)隊(duì)帶來了一項(xiàng)令奇點(diǎn)糕大吃一驚的研究進(jìn)展——肥胖竟會影響骨髓中細(xì)胞構(gòu)成，并對造血干細(xì)胞功能造成損傷。可怕的是，這種損傷是長久存在的，并不會因?yàn)闇p肥，或者是把造血干細(xì)胞移植到正常環(huán)境中就逆轉(zhuǎn) ！而且研究者提醒，這種損傷可能與白血病發(fā)病率增加有關(guān)！

要說肥胖的危害，難免就要談一談脂肪。以前我們總覺得，脂肪組織嘛，就是“存油”唄。其實(shí)不然，近年來科學(xué)家已經(jīng)逐漸闡明，脂肪組織同時也是個龐大的分泌器官，能夠分泌多種細(xì)胞因子，導(dǎo)致慢性炎癥。同時，脂肪組織也會影響能量代謝等多個途徑，進(jìn)而影響機(jī)體的氧化應(yīng)激水平。

啥叫氧化應(yīng)激？各大化妝品廠商天天宣傳抗衰老抗氧化，抗的就是我們體內(nèi)的活性氧自由基（ROS）。在正常情況下，機(jī)體能夠清除以 ROS 為代表的氧化活性物質(zhì)，但是在氧化應(yīng)激的情況下，因?yàn)榉N種原因產(chǎn)生了沒能清除掉的活性氧，這些氧化基團(tuán)沒處去呀，結(jié)果就造成了正常組織的損傷。

那胖子呢，一般來說普遍處于高氧化應(yīng)激狀態(tài)，通過減肥能夠緩解氧化應(yīng)激的情況。

脂肪這個東西，可惡就可惡在哪都有，我們的骨髓（BM）里面也不例外。從糖尿病相關(guān)的研究里面，我們已經(jīng)知道，一旦胖了，首先肝就要受不了，其實(shí)骨髓也要受到很大的影響。

研究者把小鼠刻意喂胖，然后檢查它們的骨髓，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠骨髓中的脂肪細(xì)胞體積變大了。這并不奇怪，奇怪的是，骨髓中的細(xì)胞總數(shù)下降了不少！

左圖可見肥胖小鼠（藍(lán)色）骨髓細(xì)胞數(shù)下降，右圖箭頭所指為脂肪細(xì)胞

這可得緊張起來了。骨髓里面**佬的是啥呀？造血干細(xì)胞（HSC）唄，不管是髓細(xì)胞還是淋巴細(xì)胞，更新?lián)Q代都得靠它呢！

研究者趕緊給骨髓中的細(xì)胞們測了個序，看看為啥細(xì)胞總數(shù)減少了。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與體態(tài)優(yōu)美的小鼠相比，那些富態(tài)的小鼠造血干細(xì)胞更不“活躍”，更多的處在細(xì)胞周期的“靜止期”（G0）。可以說，肥胖讓造血干細(xì)胞更“安靜”，更傾向于“穩(wěn)定細(xì)胞（quiescience cell）”。

可見處于 G0 期細(xì)胞數(shù)增加

那就難怪細(xì)胞總數(shù)減少了。干細(xì)胞分不分化，成熟細(xì)胞“老死”就在那里，死一個少一個。

在這種穩(wěn)定狀態(tài)下，肥胖會使造血干細(xì)胞的亞群失衡，巨核細(xì)胞 - 紅細(xì)胞祖細(xì)胞減少（MEP），取而代之的是粒細(xì)胞 - 巨噬細(xì)胞祖細(xì)胞（GMP）增加。

按照這個趨勢下去，豈不是紅細(xì)胞越來越少，反而白細(xì)胞會增加啊！

研究者進(jìn)一步探索了這個現(xiàn)象背后的分子機(jī)制。他們對從小鼠中提取出來的 20000 個造血干細(xì)胞進(jìn)行了全基因組表達(dá)程度的測序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠中有一組基因表達(dá)下調(diào)了，這些基因都是與代謝相關(guān)的，比如代謝物和能量的產(chǎn)生。缺乏能量，造血干細(xì)胞自然也活躍不起來。

與此同時，還有一大批與壓力應(yīng)激相關(guān)的基因上調(diào)了，包括調(diào)節(jié)免疫、響應(yīng) DNA 損傷、調(diào)節(jié)細(xì)胞活化，以及應(yīng)對氧化應(yīng)激。

在諸多表達(dá)產(chǎn)生變化的基因中，獨(dú)獨(dú)有一個引起了研究者的注意，那就是 Gfi1。它在肥胖小鼠的造血干細(xì)胞中，表達(dá)增加了。

Gfi1 是一種轉(zhuǎn)錄抑制因子，與造血干細(xì)胞多個亞群的分化有關(guān)。早有研究闡明它能夠調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞的穩(wěn)定狀態(tài)和自我更新能力 ，還有研究者發(fā)現(xiàn)，在最不活躍的造血干細(xì)胞亞群中，Gfi1 表達(dá)最高。在敲除 Gfi1 的情況下，造血干細(xì)胞無法保持穩(wěn)定，很快就會自我耗竭。

在隨后的實(shí)驗(yàn)中，研究者也證實(shí)，Gfi1 就是那個損害造血干細(xì)胞功能的關(guān)鍵。

既然這種損傷是由肥胖帶來的，那么是不是不胖了就沒問題了呢？很悲傷的是，并不能。

研究者先把小鼠喂胖，再通過限制飲食的方式讓小鼠瘦下來。然而又過去了十周，小鼠的造血干細(xì)胞功能卻沒有隨著減肥成功康復(fù)。而且，即使小鼠瘦了下來，Gfi1 的表達(dá)水平依舊很高。把這些受傷的造血干細(xì)胞移植到不胖的小鼠中，研究者也得到了同樣的結(jié)果。

這表示，肥胖誘導(dǎo) Gfi1 表達(dá)上調(diào)、進(jìn)而抑制細(xì)胞功能，造成的造血干細(xì)胞損傷，是一種長期的損害，一旦發(fā)生了，就不會因?yàn)闇p肥或者移植輕易改變。考慮到高脂飲食本身會影響肝臟組織中的表觀遺傳情況 ，或許肥胖對 Gfi1 的影響也是因?yàn)楸碛^遺傳造成的。

更讓人提心吊膽的是，肥胖帶來的造血干細(xì)胞的這種損傷，與血液疾病也有一定的聯(lián)系，特別是白血病。曾有研究表明，衰老的造血干細(xì)胞與白血病發(fā)病率升高有關(guān)，而細(xì)胞衰老的關(guān)鍵恰恰在于 DNA 損傷與 ROS 的增加 。